В этом сериале вместе снялись в роли приёмных родителей Супергёрл Хелен Слейтер, исполнительница главной роли в фильме Жанно Шварца Супергёрл (1984), и Дин Кэйн, сыгравший Супермена в телесериале Лоис и Кларк: Новые приключения Супермена (1993-1997). Прежде Слэйтер и Кейн уже работали вместе в телесериале Тайны Смолвиля (2001-2011), где Кару Зор-Эл, или Супергёрл, сыграла Лора Вандервурт.

Костюм Супергёрл придуман Коллин Этвуд, которая разрабатывала костюмы для главных героев телесериалов Стрела (2012) и Флэш (2014). Она же разработала костюм Супермена для несостоявшегося фильма Супермен жив, где в главной роли должен был сняться Николас Кейдж.

В конце 2014 года появились сообщения, что сюжетная линия этого проекта телерадиосети CBS может развиваться в общей Вселенной двух других сериалов о супергероях — Стрела (2012) и Флэш (2014). Эти сериалы выходили в эфире телесети The CW, но CBS является одним из обладателей прав на них. В феврале 2016 года было официально объявлено, что Грант Гастин в роли Флэша из одноимённого телепроекта появится в сериале Супергёрл.

Процесс выбора актрисы на главную роль был долгим и сложным. Объявление о том, что на эту роль утверждена Мелисса Бенойст, было сделано в январе 2015 года. Эта актриса давно считалась наиболее подходящей кандидатурой. Среди многих других пробовавшихся на роль актрис были Клер Холт, Джемма Аткинсон и Элизабет Лэил.

Выяснилось, что вдобавок к актёрскому мастерству Мелисса Бенойст, Джереми Джордан, Кайлер Ли, Мехкад Брукс и Дэвид Хэрвуд обладают вполне приличными голосами. Как однажды сказала Бенойст, по этой причине идея сделать музыкальный эпизод стала среди актёрского состава сериала предметом бесконечных шуток.