Лас-Вегас вспыхивает неоном и гудит барабанами азарта; яркие витрины казино притягивают в город новых гостей и туристов. Но далеко не все посетители добропорядочны. Под крышами, в толпе и в суматохе города прячутся преступники самых разных мастей, уверенные, что их злодеяния останутся незамеченными. Они считают, что их схемы останутся без последствий, ведь глаза горожан расплываются в блеске огней. Однако город держит оборону: здесь работает неустанная команда C.S.I., расследующая сложные дела и следящая за деталями, которых никто другой не замечает. Когда обычные улики приводят к тупику, на сцену выходит элитная группа криминалистов, сведующая о поведении вещей и людей. Они действуют под руководством капитана Гриссома, превращая запутанные подсказки в ясные факты и приводя преступников к ответу. Эта история подчеркивает, как наука и настойчивость меняют исход каждого дела.
Режиссером двух последних серий 5-го сезона являлся Квентин Тарантино.
В 1999 году, прежде чем сериал продали телерадиосети CBS, его предложили коммерческой телевизионной сети ABC. Та отказалась, заявив, что «средний зритель ничего [в сериале] не поймёт».
Всё оборудование в лаборатории действующее. Оно было либо взято напрокат, либо куплено, либо получено для размещения скрытой рекламы.
Персонажи Гриссома и Уиллоус списаны с реально существующих криминалистов управления полиции Лас-Вегаса Дэниела Холстейна и Иоланды Маклари.
На экране показаны процедуры и технологии, применяемые криминалистами в реальной жизни, но, как признаются авторы сериала, «укороченные по времени». На анализы, которые в сериале занимают несколько секунд, в действительности уходит несколько дней или даже недель.