В недалёком будущем на острове расположен экспериментальный исправительный центр под названием Спайдерхед. Здесь учёный Стив Абнести проводит исследования психоделиков, которые заключённые по их согласию получают в рамках эксперимента. Один из них, Джефф, не в первый раз получает дозы, вызывающие у него мощное чувство привязанности и любви. Но помимо эффекта препарата между ним и другой заключённой по имени Лиззи возникают настоящие, не химические чувства, что ставит под сомнение этические рамки проекта. Подопытные, которых превращают в живые лабораторные случаи, переживают не только эмоциональные всплески, но и вопросы свободы, контроля и моральной ответственности. Абнести пытается сохранить контроль над экспериментом, но вскрываются тёмные стороны науки и человеческой натуры: насколько далеко можно зайти ради понимания разума и благополучия общества, когда границы между экспериментом и манипуляцией стираются. Спайдерхед — история власти технологий над человеком, цена этики и свободы в условиях жестокого эксперимента.
Роган (его сыграл Нэйтан Джонс ) читает книгу «Десятое декабря» (2013) Джорджа Сондерса, вышедшую в издательстве Random House. Рассказ «Побег из «Спайдерхеда» послужил литературной основой сценария фильма.
Когда персонаж Криса Хемсворта обращается к правлению, в черновом варианте фильма была ещё одна сцена с участием Лоры Дерн и Чарльза Парнелла, но при монтаже её из фильма вырезали.