Действие разворачивается во Венеции XVI века. Корабль, перевозящий драгоценные камни — часть состояния левантинца по имени Вольпоне, терпит крушение и тонет; сам Вольпоне попадает в долговую тюрьму, обвинения выдвигают старый ростовщик Корбаччо, торговец тканями Корвино и нотариус Вольторе. Однако новости о гибели судна оказываются ложными: после небольшого повреждения корабль всё же остаётся на поверхности и продолжает жить.
Вольпоне выходит на свободу с тем же состоянием и влиянием, что был и прежде. Он решает обхитрить своих врагов, и в этом ему помогает Моска, знакомый по прошлому заключению. Притворившись смертельно больным, он запускает цепь событий: враги устремляются к нему, выражая дружеские чувства и принося подарки и деньги, полагая, что это под силу судьбы распоряжаться их будущим. Зная, что Вольпоне бездетен, они мечтают попасть в его завещание и получить долю богатства. В сложной игре обмана герой вызывает у врагов смешанные чувства — от доверия до осторожной алчи.