Зартан, выдававший себя за президента США, задумал расправиться с отрядом G. I. Joe и возложил на бойцов вину за похищение ядерных боеголовок якобы из Пакистана. Чтобы выглядело правдоподобно, он подкидывает им очередную миссию и отправляет команду на заброшенный полигон, где, по его замыслу, люди попадут в ловкую цепочку расследования. Ночью над лагерем разносится удар авиации, в результате которого из всего коллектива выживают лишь Роудблок, Флинт и Леди Джей. Эти трое понимают, что их обвинили несправедливо, и решают выправить ошибку, вернуть честь погибших товарищей и отомстить за доверенных союзников. Объединив силы, они начинают собственное расследование и планируют сорвать злой замысел, восстановив справедливость в рядах команды. В ходе новой операции герои снова вступают в конфронтацию с организацией «Кобра», преодолевая препятствия, раскусывая ложь и приближаясь к разоблачению манипулятора, который стоит за всем этим хаосом.
Первоначально этот фильм был запланирован к выходу 29 июня 2012 года. В феврале студия Paramount начала большую кампанию с дорогостоящей рекламой во время Супербоула. Но в мае 2012 года было объявлено, что дата выхода фильма переносится на 29 марта 2013 года с целью добавления 3D-эффектов. Позже выяснилось, что реальная причина задержки была в том, чтобы переснять сцены с Ченнингом Татумом. Тестовая аудитория желала больше сцен с Татумом и Дуэйном Джонсоном, к тому же после успеха фильмов « Клятва » (2012) и « Мачо и ботан » (2012) Татум неожиданно стал звездой, обеспечивающей кассовые сборы.
22 ноября произошел несчастный случай, который унес жизнь сотрудника съемочной группы. Майк Хабер работал на подъемнике, который опрокинулся, что и стало причиной гибели мужчины.
Первоначальным названием фильма было G.I. Joe: Cobra Strikes («G. I. Joe: Удар кобры»).
У командира группировки «Кобра» изменился вид шлема с последнего фильма. Теперь он стал больше похож на командира из оригинального сериала « Джо-солдат » (1985—1986).
Персонаж Дуэйна Джонсона первоначально должен был появиться в первом фильме.