Хью Джекман говорил, что с ролью Росомахи покончил после работы в Логане. Затем он посмотрел Дэдпул и сообщил Райану Рейнольдсу, что хотел бы, чтобы эти два персонажа встретились.
По словам Райана Рейнольдса, авторы фильма умышленно попросили меньше денег, чем компания Disney была готова выделить на проект. Они вспомнили, что Дэдпул 2016 года стал таким успешным как раз из-за временных и финансовых ограничений — авторы были вынуждены проявлять смекалку и искать интересные решения.
Мадонна нечасто даёт разрешения на использование своих песен в кино, поэтому, чтобы получить разрешение на использование клипа Madonna: Like a Prayer (1989), Райан Рейнольдс и режиссёр Шон Леви ездили к певице. Выяснилось, что сын Мадонны без ума от Дэдпула. Мадонна предложила внести некоторые изменения в сцену, где предполагалось использование клипа, и они оказались такими удачными, что сцену практически сразу же пересняли.
Продюсер Кевин Файги изначально был против, чтобы на роль Росомахи приглашать Хью Джекмана, т.к. полагал, что возвращение Джекмана к этой роли каким-то образом преуменьшит значение событий фильма Логан.
До того как Хью Джекман выразил желание принять участие в съёмках, сценаристы не могли придумать достойный сюжет новой истории Дэдпула.
Многие шутки для фильма придумал продюсер и глава Marvel Studios Кевин Файги.
По словам Райана Рейнольдса, в фильме мог появиться Призрачный гонщик в исполнении актёра Николаса Кейджа. Однако договориться о камео Призрачного гонщика в этом фильме не удалось.
По словам Райана Рейнольдса, в фильм хотели включить Фантастическую четвёрку из фильма Фантастическая четвёрка (2015). Появлению команды помешали бюджетные ограничения и возможные проблемы из-за лицензирования большого количества персонажей для фильма с возрастным рейтингом R.
Первый тизер-трейлер фильма за первые сутки успели просмотреть 365 миллионов раз на всех площадках, что стало новым мировым рекордом.
В фильме снялся друг Райана Рейнольдса и совладелец футбольного клуба Рексем Роб Макэлхенни. Он, по словам Райана, должен был сыграть рядового бойца организации TVA, который нападает на главного героя. Из-за того, что фрагмент не вписывался в концепцию ленты, его пришлось вырезать. Это стало настоящим ударом для Рейнольдса, поскольку Роб специально прилетел в Лондон ради съёмок.
Собака Пегги, которая сыграла Догпула, привлекла внимание актёра и продюсера Райана Рейнольдса, когда в 2023 году выиграла конкурс самая уродливая собака Великобритании (ParrotPrint Britain s ugliest dog). Райан заявил, что Пегги — собачье олицетворение Уэйда Уилсона, и он влюбился в неё с первого взгляда.
Собака Пегги, которая сыграла Догпула, прошлась по красной ковровой дорожке вместе с Райаном Рейнольдсом, Хью Джекманом и другими актёрами на премьере фильма.
Актёр Винни Джонс, который сыграл Джаггернаута в фильме Люди Икс: Последняя битва, мог вернуться к роли злодея в этой картине. По его словам, к нему обратился режиссёр Шон Леви. Однако Шон и Винни не смогли договориться о сделке, поскольку носить костюм Джаггернаута во время съёмок для него было тяжело и психологически, и физически.
По словам актёра Роба Делани, его коллеге Хью Джекману приходилось тренироваться каждый день, чтобы поддерживать форму во время съёмок. В один из дней Хью сделал 800 отжиманий.