Питер Паркер — обычный школьник, ведущий скромную и иногда неловкую жизнь между уроками и домашними заданиями. Во время экскурсии в школе он становится свидетелем того, как таится странный мутировавший паук, и случайно оказывается укушен им. Вскоре он начинает замечать, что сила его тела и быстрота движений выходят за рамки нормального человека, а главное — он обретает удивительную способность цепляться за стены и выпускать прочную паутинную нить. Новые возможности заставляют его неуверенность смениться ответственностью: он осознаёт, что может применить свои таланты на благо окружающих и защитить тех, кто слабее него. Так появляется Человек-паук — герой, который становится опорой для горожан и борцом с преступностью, сочетая рисковую супергеройскую миссию с обычной жизнью школьника. Однако на фоне его подвига неизбежно возникают и серьёзные противники, чьи замыслы проверяют его решимость и ставят под угрозу всё, ради чего он решил бороться.
Роль Зеленого Гоблина была предложена Николасу Кейджу и Джону Малковичу.
Джеймс Франко пробовался на роль Питера Паркера, но в итоге сыграл Гарри Осборна.
На роль Питера Паркера рассматривались кандидатуры Фредди Принца-младшего, Леонардо ДиКаприо, а также Хита Леджера. На кандидатуре последнего лично настаивал режиссёр ленты Сэм Рэйми.
Во время сцены на День Благодарения цвет одежды Питера Паркера такой же, как и цвет костюма Зеленого Гоблина. У Нормана Осборна, наоборот, одежда повторяет цвета костюма Человека-паука. В одежде Гарри Осборна присутствуют цвета как костюма Человека-паука, так и Зеленого Гоблина: зеленая рубашка, красный галстук и синий пиджак.
В разное время в качестве режиссера значились Ян де Бонт, Джеймс Кэмерон, Энг Ли и Дэвид Финчер.