Действие разворачивается в 2035 году: мир потрясла новая, смертельная эпидемия, от которой погибли миллиарды — около пяти, что составляет почти весь человеческий род. Выжившие скрываются под землёй, ведя замкнутый, постапокалиптический быт. В центре сюжета — преступник Джеймс Коул, который добровольно садится за руль опасной миссии во времени. Он должен переместиться в прошлое, чтобы оказать помощь учёным в поиске истоков болезни и распутать таинственную легенду о Двенадцати обезьян. Путешествие в прошлое обещает перемолоть пространство и время, сталкивая героя с жесткими испытаниями, моральными дилеммами и непредсказуемыми последствиями. Взгляд в источник катастрофы ставит под сомнение всё: кто и зачем стоит за этим кошмаром, какие силы управляют событиями, и какую роль в этом может сыграть загадочная группа, зовущая себя Двенадцать обезьян. Ради будущего людей Коул вынужден рискнуть всем, что у него есть, ради одного — разгадки, которая может изменить судьбу мира.
Ближе к концу фильма Коул и Кэтрин смотрят фильм « Головокружение » – фильм Альфреда Хичкока, который вдохновлял Криса Маркера при съемках « Взлетной полосы ».
Гиллиам дал Уиллису список типичных актерских клише, от которых он должен отказаться при съемках «12 обезьян», включая «стальной голубоглазый взгляд».
Сцены в психушке были сняты в Eastern State Penitentiary, закрытой тюрьме штата Пенсильвания.
По радио мы слышим фразу «Это отчет Роджера Прэтта». Роджер Прэтт – оператор фильма.
Брэд Питт, сыгравший безумца Гойнса, согласился сняться за сравнительно небольшой гонорар; на момент начала съемок он еще находился в статусе восходящей звезды. Однако затем успели выстрелить « Интервью с вампиром » (1994), « Легенды осени » (1994) и « Семь » (1995), после чего актер получил статус высокооплачиваемой звезды.